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A depiction of the double helical structure of DNA. Its four coding units (A, T, C, G) are color-coded in pink, orange, purple and yellow. Credit: NHGRI

6月12日，發(fā)表在Cell Reports上的一篇論文將這種新方法稱為“雙重合成致命性”（dual synthetic lethality）。之所以這樣命名，是因為癌細胞死亡是由兩種同時靶向不同DNA修復(fù)途徑的藥物誘導(dǎo)的。作者之一、美國坦普爾大學（Temple UniversityLKSOM）Fels癌癥所的Tomasz Skorski解釋說:“癌癥細胞有多種保護自己免于死亡的方法。”

攜帶BRCA缺乏突變的腫瘤細胞通常依賴于由被稱為PARP1 的蛋白質(zhì)介導(dǎo)的DNA修復(fù)。臨床上，PARP1抑制可顯著改善遺傳性BRCA突變癌癥患者的無進展生存率。

然而，隨著時間的推移，PARP1抑制效果下降，導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。Skorski博士認為，這是因為僅瞄準一條途徑是不夠的。他說:“腫瘤細胞終通過激活BRCA介導(dǎo)的修復(fù)途徑的另一個備份來逃避PARP1抑制。我們以前的研究表明，依賴于RAD52的通路可能是一種逃逸途徑，這讓我們想知道同時抑制PARP1和RAD52是否能引發(fā)更有效的致死作用（抗癌作用）。"

發(fā)現(xiàn)RAD52抑制劑

為此，Skorski博士的團隊首先在體外對BRCA缺陷實體瘤和白血病細胞系進行了一系列實驗來驗證他們的想法。通過使用一種實驗性的RAD52抑制劑，他們證明，在使用PARP抑制劑奧拉帕尼（olaparib，一種FDA批準的藥物）治療的細胞中，RAD52阻斷增強了疊加的致死效應(yīng) 。對于所有的腫瘤類型，雙重治療**了BRCA缺乏的腫瘤細胞。

隨后，研究人員在攜帶BRCA缺陷腫瘤的小鼠中測試了這一同步靶向策略。研究中，他們概述了BRCA缺陷對乳腺癌以及急性和慢性髓系白血病的影響，并發(fā)現(xiàn)雙重抑制對體內(nèi)腫瘤有很強的抑制作用，表現(xiàn)出了比單獨使用任何一種藥物都更強的活性。

重要的是，實驗還表明，無論在體外還是體內(nèi)，具有正常BRCA活性的正常細胞都不會受到雙重治療的影響。論文作者Katherine Sullivan-Reed解釋說:“正常細胞會繼續(xù)使用BRCA介導(dǎo)的修復(fù)作為其主要DNA修復(fù)途徑，并不嚴重依賴PARP1或RAD52。”使正常細胞相對不受傷害有助于限制患者可能遭受靶向癌癥治療帶來的副作用。

重要意義

總的來說，這項新的研究為開發(fā)一種臨床上可行的抑制RAD52的藥物，以及開發(fā)一種專門針對攜帶BRCA缺陷腫瘤患者的篩查測試奠定了基礎(chǔ)。

短期內(nèi)，Skorski博士的團隊還計劃繼續(xù)研究替代性DNA修復(fù)途徑，這些途徑對于腫瘤細胞至關(guān)重要，但在正常細胞中不是必須的 。“我們的主要目標之一是在不增加毒性的情況下，找到殺死癌細胞的新靶點。” 他總結(jié)道。

責編：艾曼

參考資料：

Scientists eradicate cancer cells through dual targeting of DNA repair mechanisms